Un equipo de investigadores del MD Anderson Cancer Center, liderado por el doctor Yinghong Wang, ha demostrado este mes de septiembre que el trasplante de microbiota fecal revierte de forma rápida la colitis y la diarrea severas provocadas por la inmunoterapia en pacientes oncológicos. Según los resultados del ensayo clínico de fase 1 publicados en la revista Cell Reports Medicine, la infusión de heces procedentes de donantes sanos permitió que el 76,9% de los participantes experimentara una mejora clínica fulminante en una mediana de apenas 1,5 días tras la intervención. Esta terapia biológica evitó la dependencia prolongada de potentes fármacos inmunosupresores y logró que la inmensa mayoría de los pacientes pudiera reanudar su tratamiento vital contra el tumor.
El precio de despertar al sistema inmunitario
Los inhibidores de puntos de control inmunitario (checkpoint inhibitors) han reescrito los protocolos de la oncología moderna. Estos fármacos actúan bloqueando proteínas señalizadoras —como CTLA-4, PD-1 y PD-L1— que los tumores utilizan para inhibir y evadir la respuesta del sistema inmune, permitiendo que las defensas del organismo reconozcan y ataquen frontalmente a las células cancerígenas.
Sin embargo, esta hiperactivación del sistema inmunitario carece de precisión absoluta. En un número significativo de casos, las defensas atacan también a los tejidos sanos, fijando su diana de forma muy habitual en el tracto intestinal. Este «fuego amigo» desencadena cuadros de diarrea y colitis tan agudos que los oncólogos se ven obligados a suspender la inmunoterapia de inmediato. El abordaje clínico estándar para aplacar estos daños colaterales pasa por administrar glucocorticoides y anticuerpos monoclonales para suprimir de nuevo el sistema inmunitario, una estrategia terapéutica que compromete severamente a pacientes que ya se encuentran inmunológicamente debilitados.
Remisión fulminante en pacientes críticos
El análisis preliminar del ensayo llevado a cabo por el MD Anderson incluyó a 13 pacientes oncológicos con una mediana de edad de 65 años; la mayor parte de ellos (11) afectados por tumores del sistema genitourinario y 10 en estadio IV de la enfermedad. Tras recibir tratamientos con terapias anti-PD-1/L1 o combinaciones con anti-CTLA-4, la totalidad de la cohorte desarrolló una toxicidad intestinal que forzó la cancelación de la terapia tumoral en una mediana de 90 días desde el inicio. Nueve de ellos presentaban diarrea de grado 3-4, y las colonoscopias revelaron signos de inflamación severa, con ulceraciones tisulares en cinco de los casos.
La intervención consistió en transferir material fecal de donantes sanos a los pacientes, un procedimiento ejecutado en una mediana de 26 días tras la aparición de los primeros síntomas intestinales. Tras la infusión, los biomarcadores cayeron en picado: la calprotectina fecal —el principal indicador de inflamación intestinal— descendió abruptamente de 416 a 146 microgramos por gramo. De los 13 participantes, 10 respondieron positivamente al trasplante y ocho de ellos entraron en una remisión clínica sostenida.
A nivel operativo, la eficacia del trasplante fecal permitió que 11 pacientes reanudaran su tratamiento contra el cáncer. De este grupo, cinco volvieron a recibir directamente los inhibidores de puntos de control que les habían provocado la colitis. Los efectos adversos de la propia transferencia de microbiota fueron mínimos, limitándose a tres casos de fiebre leve, meteorismo y dolor abdominal, los cuales remitieron de forma espontánea en el margen de una semana.
La firma genética de la recuperación
El equipo de Wang sometió las muestras de heces a secuenciación metagenómica tipo «shotgun» para rastrear la reestructuración bacteriana. Entre los pacientes que respondieron al tratamiento, el análisis de ADN reveló un aumento drástico en la diversidad alfa de las especies microbianas.
A las cuatro semanas de la intervención, las poblaciones de microorganismos como Lacrimispora amygdalina, Bilophila wadsworthia y Clostridiales bacterium KLE1615 se habían incrementado sistemáticamente en el intestino de los pacientes estabilizados, en paralelo a una disminución sustancial de la cepa Eggerthella lenta. Los investigadores aislaron la bacteria Phascolarctobacterium faecium como un posible biomarcador predictivo de respuesta terapéutica, a la espera de consolidar los datos con cohortes más amplias.
El escrutinio metabólico corroboró el freno biológico a la toxicidad al registrar una caída estadísticamente significativa de los ácidos aspártico y propiónico tras el trasplante. A nivel transcriptómico, las biopsias intestinales confirmaron un silenciamiento de las vías inflamatorias mediadas por los interferones alfa y gamma, y por las interleucinas 2 y 6. Adicionalmente, el perfil basal de citoquinas en el plasma sanguíneo reveló que los pacientes que respondieron de forma óptima a la terapia partían de niveles más altos de GDF2, TLR3, CCL22 y FGF21; en contraste, aquellos que no mostraron mejoría presentaban de inicio concentraciones superiores de CXCL14, OSM, interleucina-1β e interferón gamma.
Hasta la fecha, la infusión de microbiota fecal ya había sido sometida a ensayos clínicos paralelos para el tratamiento de la gastroenteropatía diabética, el alivio de la sintomatología en la enfermedad de Parkinson, la prevención de la reacción injerto contra huésped, la moderación sintomática de los trastornos del espectro autista, la reestructuración del microbioma tras nacimientos por cesárea, la reducción del «craving» o deseo de consumo de alcohol, el incremento de la eficiencia del sueño en casos de insomnio crónico y la disminución de la reactividad biológica frente al cacahuete en cuadros de alergia alimentaria.
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